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甲基吡啶类微反应器连续流氧气氧化
发布时间：2019-10-09 17:23:26
多相气-液反应过程是制药工业中一类重要的反应，使用传统方法，通常需要专门的设备来有效地将间歇釜小试获得的结果放大到生产规模。连续流微反应系统能在气–液反应过程中实现高效传质和换热，顺利实现技术转化和放大生产。使用微反应技术平台研究气–液反应是医药化工的一个重要领域。
在制药行业，氧化过程起着重要的作用，至今医药行业已连续不断地报道了许多连续流氧化过程在微通道反应器中的应用。氧气具有较好的反应活性而且资源丰富，无毒无害，是一种性能优良的氧化剂，而且还可以降低反应后的分离成本。
然而，在规模生产中，氧气过于活泼，难于控制而易发生安全事故，这大大限制了其在传统工业生产中的应用。微反应系统持液量小，换热面积大，而且过程易于控制，所以氧气氧化反应在微反应技术中有着广泛的应用前景。
取代的吡啶衍生物是许多药物分子的重要前体，特别重要的是3-吡啶甲酸，被称为维生素B3，是人类必不可少的营养物质。以前报道的合成方法需要较长的反应时间或使用苛刻的操作条件和试剂，例如使用金属催化剂而且收率也不高。3-吡啶甲酸及其衍生物的氧化反应与结果如表1所示。
表1. 传统条件下甲基吡啶氧化反应结果及反应方程式
作为一种替代方法，作者开发了一个连续流氧化过程，5分钟内所有三个衍生物达到99%以上转化。
研究表明：非质子溶剂可以避免去质子化，而且这种溶剂极性较大，对羧酸盐有很好的溶解度，从而能有效防止羧酸盐沉淀而堵塞反应器。碱性条件对反应有利，氢氧化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾(t-amok)和二异丙胺锂（LDA）为候选。其中，叔戊醇钾由于其在有机溶剂中溶解度高，易于处理是较合适溶剂之一。
在小试研究中DME、t-amok和六甲基磷酰胺（HMPA）做混合溶剂，化合物3（对-甲基吡啶）有非常高的转化率，化合物1（邻-甲基吡啶）和化合物2（间-甲基吡啶）有着中度转化率（如表2所示）。
作为一种替代方法，作者开发了一个连续流氧化过程，5分钟内所有三个衍生物达到99%以上转化。
研究表明：非质子溶剂可以避免去质子化，而且这种溶剂极性较大，对羧酸盐有很好的溶解度，从而能有效防止羧酸盐沉淀而堵塞反应器。碱性条件对反应有利，氢氧化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾(t-amok)和二异丙胺锂（LDA）为候选。其中，叔戊醇钾由于其在有机溶剂中溶解度高，易于处理是较合适溶剂之一。
在小试研究中DME、t-amok和六甲基磷酰胺（HMPA）做混合溶剂，化合物3（对-甲基吡啶）有非常高的转化率，化合物1（邻-甲基吡啶）和化合物2（间-甲基吡啶）有着中度转化率（如表2所示）。
表2. 甲基吡啶釜式条件下的实验结果
图1. 反应装置结构示意图，图中微反应器内持液体积240微升
采用连续流微反应器，化合物3使用纯氧进行氧化，在室温下，2.5bar和5分钟的停留时间内获得大于95%的收率。反应停留时间的减少是由于微反应器的良好传质性能及过量氧气的使用增强了的气–液传质从而达到完全的转化。
采用连续流微反应器，化合物3使用纯氧进行氧化，在室温下，2.5bar和5分钟的停留时间内获得大于95%的收率。反应停留时间的减少是由于微反应器的良好传质性能及过量氧气的使用增强了的气–液传质从而达到完全的转化。
表3. 微反应器纯氧氧化甲基吡啶实验结果
从表3中可以看出，溶剂对反应有着很大的影响。如栏目1a，用混合溶剂THF/DME代替混合溶剂DME/Toluene，化合物1（邻-甲基吡啶）的收率可达到89%。而1a的实验条件对化合物2（间-甲基吡啶）的氧化转化率却非常低。化合物2在DMPU和THF的混合溶剂中能得到99%以上转化。在该连续流微反应器的氧化反应中，反应物浓度，反应温度及停留时间的考察也非常重要，以确保反应生成的羧酸盐的溶解性和流动性。
从表3中可以看出，溶剂对反应有着很大的影响。如栏目1a，用混合溶剂THF/DME代替混合溶剂DME/Toluene，化合物1（邻-甲基吡啶）的收率可达到89%。而1a的实验条件对化合物2（间-甲基吡啶）的氧化转化率却非常低。化合物2在DMPU和THF的混合溶剂中能得到99%以上转化。在该连续流微反应器的氧化反应中，反应物浓度，反应温度及停留时间的考察也非常重要，以确保反应生成的羧酸盐的溶解性和流动性。
表4. 微反应器空气氧化甲基吡啶实验结果
出于安全和经济的原因，使用空气代替氧气的工艺是很有吸引力的，作者对此也进行的实验。化合物3在2.5bar空气中氧化1分钟即达到99%以上收率。而化合物1即使在10bar条件下反应5分钟也只达到70%收率。化合物2在10bar 下反应5分钟、只有78%的收率。结果见表4。
有趣的是，每个底物的溶剂选择是获得高转化率的关键。化合物1、DME优于DMPU；对于化合物2，DME则严重抑制了反应物的转化，而在DMPU中收率大大提高；化合物3在DME和DMPU存在的情况下都能得到较高的收率。而这些差异的确切原因尚不清楚。结果如表5所示。
表5. 溶剂对该氧化反应的影响
该研究成功地验证了甲基吡啶氧气氧化在微反应器中的应用的可行性。尽管在未来的生产中还需要解决浓度低，溶剂价格较贵等一些不利因素。但使用连续流反应器，使用纯氧、空气和双氧水进行氧化是安全、清洁、环保之法，值得借鉴并能开发出更多更好的工艺。
参考文献：Chem. Commun., 2012, 48,2086–2088
该研究成功地验证了甲基吡啶氧气氧化在微反应器中的应用的可行性。尽管在未来的生产中还需要解决浓度低，溶剂价格较贵等一些不利因素。但使用连续流反应器，使用纯氧、空气和双氧水进行氧化是安全、清洁、环保之法，值得借鉴并能开发出更多更好的工艺。
参考文献：Chem. Commun., 2012, 48,2086–2088